Все, что Вы хотите знать о нашей компании.
Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Эликвис
Торговое название
Эликвис
Международное непатентованное название
Апиксабан
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг и 5 мг
Состав
Одна таблетка содержит:
активное вещество – апиксабан 2,5 мг или 5 мг,
вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, натрия лаурилсульфат
Состав оболочки:
для дозировки 2,5 мг – опадрай® II желтый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид желтый)
для дозировки 5 мг - опадрай® II розовый (гипромеллоза, лактозы моногидрат, титана диоксид, триацетин, краситель железа оксид красный)
Описание
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с тиснением «893» на одной стороне и «2 ½» на другой стороне (дозировка 2.5 мг).
Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с тиснением «894» на одной стороне и «5» на другой стороне (дозировка 5 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Кровь и кроветворные органы. Антитромботические препараты. Прямые ингибиторы фактора Ха. Апиксабан.
Код АТХ B01AF02
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
При приеме внутрь в дозах до 10 мг абсолютная биодоступность апиксабана составляет приблизительно 50 %. Апиксабан быстро всасывается и достигает максимальной концентрации (Cmax) через 3–4 часа после приема таблетки. Прием препарата в дозе 10 мг с пищей не влияет на значения AUC (экспозиция препарата в плазме крови или площадь под кривой «концентрация – время») или Cmax. Поэтому апиксабан можно принимать с пищей или без нее.
Апиксабан в диапазоне до 10 мг демонстрирует линейную фармакокинетику, т.е. увеличение воздействия пропорционально принятой дозе. При приеме доз ³ 25 мг апиксабан характеризуется ограниченным всасыванием и снижением биодоступности. Параметры воздействия апиксабана характеризуются низкой или умеренной индивидуальной вариабельностью: коэффициент вариации приблизительно 20 % и 30 % соответственно.
После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 размельченных таблеток по 5 мг, суспендированных в 30 мл воды, уровень воздействия лекарственного вещества был сопоставим с таковым после перорального приема 2 целых таблеток апиксабана по 5 мг. После перорального приема апиксабана в дозе 10 мг в виде 2 размельченных таблеток по 5 мг с 30 г яблочного пюре значения Cmax и AUC были ниже на 21 % и 16 % соответственно, чем после приема 2 целых таблеток по 5 мг. Такое изменение уровня воздействия не считается клинически значимым.
После введения через назогастральный зонд размельченной таблетки апиксабана по 5 мг, суспендированной в 60 мл 5% водного раствора декстрозы, уровень воздействия апиксабана был сопоставим с уровнем воздействия, наблюдавшимся в других клинических исследованиях с участием здоровых испытуемых, получавших однократно перорально таблетку апиксабана дозировкой 5 мг.
Учитывая предсказуемый и пропорциональный дозе фармакокинетический профиль апиксабана, результаты по биодоступности апиксабана, полученные в проведенных исследованиях, применимы к более низким дозам апиксабана
Распределение
Связывание с белками крови у человека составляет примерно 87 %. Объем распределения (Vss) составляет приблизительно 21 литр.
Метаболизм
Общий клиренс апиксабана составляет около 3,3 л/ч, период полувыведения - приблизительно 12 ч.
О-деметилирование и гидроксилирование по 3-оксопиперидиниловому остатку являются основными путями биотрансформации апиксабана. Апиксабан метаболизируется преимущественно с участием изофермента CYP3A4/5, в меньшей степени - изоферментов CYP1A2, 2С8, 2С9, 2С19 и 2J2. Неизмененный апиксабан является основным веществом, циркулирующим в плазме крови человека, в то время как активные циркулирующие в кровотоке метаболиты отсутствуют. Апиксабан является субстратом транспортных белков, Р-гликопротеина (Р-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP).
Выведение
Существует несколько путей элиминации апиксабана. Приблизительно 25 % принятой дозы обнаруживается в виде метаболитов, большая часть которых находится в кале. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27 % от общего клиренса. Также возможна дополнительная экскреция через желчевыводящие пути и непосредственно через кишечник.
Почечная недостаточность
Наличие у пациента почечной недостаточности не влияет на максимальную концентрацию апиксабана в плазме крови. Отмечалось повышение концентрации апиксабана, которое коррелировало со степенью нарушения функции почек, оценивавшейся по значениям клиренса креатинина. У лиц с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин), умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 15–29 мл/мин) концентрации апиксабана в плазме крови (AUC) возрастали на 16, 29 и 44 % соответственно, по сравнению с таковыми у лиц, имевших нормальные значения клиренса креатинина. Нарушение функции почек не оказывало очевидного влияния на взаимосвязь между концентрацией апиксабана в плазме крови и его анти-Xa-факторной активностью.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) значение AUC апиксабана после однократного приема в дозе 5 мг сразу после окончания гемодиализа было выше на 36 % значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек.Гемодиализ, начатый через два часа после однократного приема апиксабана в дозе 5 мг, вызывал снижение значения AUC на 14 % у пациентов с ТСПН, что соответствует диализному клиренсу апиксабана 18 мл/мин. Таким образом, маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.
Печеночная недостаточность
После приема разовой дозы апиксабана 5 мг пациентами с легкой степенью (по Чайлд-Пью класс A) и умеренной степенью (по Чайлд-Пью класс B) печеночной недостаточности и здоровыми пациентами изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров у пациентов с печеночной недостаточностью не выявлено. Изменения анти-Xa-факторной активности и МНО (Международное нормализованное время) у здоровых пациентов и пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности были сопоставимыми.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) отмечались более высокие значения концентрации апиксабана в плазме крови, чем у более молодых пациентов, при этом среднее значение AUC было приблизительно на 32 % выше, а разницы Cmax не выявлено.
Пол
Воздействие апиксабана на организм женщин приблизительно на 18 % превышало воздействие на мужчин.
Раса и этническое происхождение
Результаты фармакокинетических исследований свидетельствуют об отсутствии значимых различий фармакокинетики апиксабана между представителями европеоидной, монголоидной и негроидной рас и в различных этнических популяциях пациентов, получавших апиксабан.
Масса тела
У пациентов с массой тела более 120 кг концентрация апиксабана в плазме крови была приблизительно на 30 % ниже, чем у пациентов с массой тела от 65 кг до 85 кг, а у пациентов с массой тела менее 50 кг данный показатель был приблизительно на 30 % выше.
Зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики
В рамках исследования зависимости между параметрами фармакокинетики и фармакодинамики была изучена связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и несколькими фармакодинамическими показателями (анти-Xa-факторная активность, MHO, ПВ (протромбиновое время) и АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) для широкого диапазона доз препарата (0,5–50 мг). Было показано, что зависимость между концентрацией апиксабана и его анти-Ха-факторной активностью наилучшим образом описывается с использованием линейной модели, т.е. прямо пропорциональная зависимость параметров фармакокинетики и фармакодинамики апиксабана, оценивавшаяся у пациентов, соответствовала наблюдавшейся у здоровых добровольцев.
Фармакодинамика
Механизм действия
Апиксабан представляет собой мощный пероральный прямой ингибитор, обратимо и высокоселективно блокирующий активный центр фактора Xa (FXa). Для антитромботической активности препарата не требуется присутствие антитромбина III. Апиксабан ингибирует как свободный, так и связанный со сгустком фактор Xa, а также активность протромбиназы. Апиксабан не оказывает непосредственного действия на агрегацию тромбоцитов, но косвенным образом ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Ингибируя фактор Xa, апиксабан предотвращает образование тромбина и формирование тромба. Доклинические исследования апиксабана на животных моделях продемонстрировали его антитромботическую эффективность по профилактике тромбоза вен и артерий в дозах, при которых гемостаз сохраняется.
Фармакодинамические эффекты
Механизм действия апиксабана (ингибирование фактора Xa) отражается на его фармакодинамических эффектах. В результате ингибирования апиксабаном фактора Xa увеличиваются значения показателей свертываемости крови, такие как протромбиновое время (ПВ), МНО и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ). Наблюдаемые изменения результатов этих анализов свертывания при ожидаемых терапевтических дозах апиксабана невелики и характеризуются высокой степенью вариабельности. Оценивать фармакодинамические эффекты апиксабана по этим показателям не рекомендуется. В тесте генерации тромбина апиксабан снижал эндогенный тромбиновый потенциал - показатель образования тромбина в плазме крови человека.
Анти-Xa-факторная активность апиксабана также подтверждается снижением ферментативной активности фактора Xa, определяемой с помощью ряда коммерческих наборов для определения анти-Xa-факторной активности, однако результаты, получаемые при использовании разных наборов, отличаются. На сегодняшний день доступны данные только хроматогенного анализа Rotachrom с использованием гепарина, полученные в ходе клинических исследований. Анти-Xa-факторная активность демонстрирует прямую линейную зависимость от концентрации апиксабана в плазме, достигая максимальных значений во время пиковых концентраций. Связь между концентрацией апиксабана в плазме крови и анти-Xa-факторной активностью сохраняет линейность в широком диапазоне доз.
В приведенной ниже таблице показаны ожидаемые показатели системного воздействия и анти-Xa-факторной активности в равновесном состоянии для каждого показания. У пациентов, принимавших апиксабан для профилактики ВТО после эндопротезирования тазобедренного или коленного сустава, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 1,6 раза. У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимавших апиксабан для профилактики инсульта и системной эмболии, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 1,7 раза. У пациентов, принимавших апиксабан для терапии ВТО и ТЭЛА или профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, максимальные и минимальные значения концентрации апиксабана отличались менее чем в 2,2 раза.
| Ожидаемый уровень системного воздействия апиксабана и его ожидаемая анти-Xa-факторная активность в равновесном состоянии | ||||
|
| Апиксабан Cmax, нг/мл | Апиксабан Cmin (нг/мл) | Апиксабан Максимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) | Апиксабан Минимальная анти-Xa-факторная активность (МЕ/мл) |
| Медиана (5-я процентиль, 95-я процентиль) | ||||
| Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава | ||||
| 2,5 мг 2 р./сут. | 77 (41, 146) | 51 (23, 109) | 1,3 (0,67, 2,4) | 0,84 (0,37, 1,8) |
| Профилактика инсульта и системной эмболии: НКФП | ||||
| 2,5 мг 2 р./сут.* | 123 (69, 221) | 79 (34, 162) | 1,8 (1,0, 3,3) | 1,2 (0,51, 2,4) |
| 5 мг 2 р./сут. | 171 (91, 321) | 103 (41, 230) | 2,6 (1,4, 4,8) | 1,5 (0,61, 3,4) |
| Терапия ТГВ, терапия ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (тВТО) | ||||
| 2,5 мг 2 р./сут. | 67 (30, 153) | 32 (11, 90) | 1,0 (0,46, 2,5) | 0,49 (0,17, 1,4) |
| 5 мг 2 р./сут. | 132 (59, 302) | 63 (22, 177) | 2,1 (0,91, 5,2) | 1,0 (0,33, 2,9) |
| 10 мг 2 р./сут. | 251 (111, 572) | 120 (41, 335) | 4,2 (1,8, 10,8) | 1,9 (0,64, 5,8) |
* Скорректированная по дозе популяция на основе 2 из 3 критериев снижения дозы в исследовании ARISTOTLE.
Хотя терапия апиксабаном не требует постоянного мониторинга его концентрации в крови, иногда может быть целесообразным проведение анализа анти-Ха-факторной активности с помощью калибровочного количественного анализа в тех исключительных случаях, когда данные о воздействии апиксабана могутспособствовать принятию клинических решений, например при передозировке и экстренном оперативном вмешательстве.
Показания к применению
Эликвис 2,5 мг и 5 мг
Эликвис 2,5 мг
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи.
Таблетки Эликвиса необходимо проглатывать, запивая водой.
Для пациентов, которые не могут проглатывать таблетки целиком, таблетки Эликвиса можно размельчить и суспендировать в воде, или 5 % водном растворе декстрозы (5ДВ), или яблочном соке или смешать с яблочным пюре и немедленно принять внутрь. В качестве альтернативы, таблетки Эликвиса можно размельчить и суспендировать в 60 мл воды или 5ДВ и немедленно ввести полученную суспензию через назогастральный зонд.
Действующее вещество в размельченных таблетках Эликвиса стабильно в воде, 5ДВ, яблочном соке и яблочном пюре до 4 часов.
Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НКФП)
Рекомендуемая доза апиксабана составляет по 5 мг два раза в сутки.
Снижение дозы
Рекомендуемая доза апиксабана для пациентов с НКФП и как минимум двумя следующими факторами риска - возраст 80 лет и старше, масса тела ≤ 60 кг или концентрация креатинина в сыворотке крови ≥ 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л) - составляет по 2,5 мг два раза в сутки.
Терапия должна быть продолжительной.
Лечение ТГВ, лечение ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА (лечение ВТО)
Рекомендуемая доза апиксабана для лечения острого ТГВ и лечения ТЭЛА составляет 10 мг перорально два раза в сутки в течение первых 7 дней, а затем 5 мг перорально два раза в сутки. В соответствии с имеющимися медицинскими рекомендациями короткая продолжительность лечения (не менее 3 месяцев) должна основываться на временных факторах риска (например, недавнее хирургическое вмешательство, травма или иммобилизация).
Рекомендуемая доза апиксабана для профилактики рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА составляет 2,5 мг перорально два раза в сутки. Когда показана профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА, прием препарата в дозе 2,5 мг перорально два раза в сутки следует начинать после завершения 6-месячного курса лечения апиксабаном в дозировке 5 мг два раза в сутки или другим антикоагулянтом, как указано в таблице 1 ниже.
Таблица 1.
| Режим дозирования | Максимальная суточная доза | |
| Лечение ТГВ и ТЭЛА | 10 мг два раза в сутки первые 7 дней | 20 мг |
| Затем 5 мг два раза в сутки | 10 мг | |
| Профилактика рецидивирующих ТГВ и (или) ТЭЛА после завершения 6-ти месячного курса лечения ТГВ или ТЭЛА | 2,5 мг два раза в сутки | 5 мг |
Продолжительность терапии в целом следует подбирать индивидуально после тщательной оценки пользы лечения по сравнению с риском возникновения кровотечения.
Профилактика ВТО: плановое эндопротезирование тазобедренного или коленного сустава
Рекомендуемая доза апиксабана составляет 2,5 мг два раза в сутки. Первую дозу следует принять в течение 12–24 часов после операции.
При выборе времени приема препарата в указанном интервале врачи могут руководствоваться соображениями потенциальной пользы более раннего начала антикоагулянтной терапии для профилактики ВТО и риска кровотечения после вмешательства.
Для пациентов после эндопротезирования тазобедренного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 32 до 38 дней.
Для пациентов после эндопротезирования коленного сустава
Рекомендуемая длительность терапии составляет от 10 до 14 дней.
Пропуск приема препарата
Если прием дозы препарата пропущен, пациент должен немедленно принять Эликвис, а затем продолжить прием в режиме два раза в сутки.
Замена препарата
Переход с терапии парентеральными антикоагулянтами на Эликвис (и наоборот) может осуществляться в момент, когда запланирован прием следующей дозы. Одновременно применять эти лекарственные препараты не следует.
Переход с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Эликвис
При переводе пациентов с терапии антагонистами витамина K (АВК) на Эликвис следует прекратить прием варфарина или других АВК и начать прием Эликвиса, когда значение международного нормализованного отношения (МНО) будет меньше 2,0.
Переход с терапии Эликвисом на АВК
При переводе пациентов с терапии Эликвисом на АВК следует продолжать прием Эликвиса в течение не менее двух дней после начала терапии АВК. После 2 дней одновременного применения Эликвиса и АВК следует определить значение МНО до приема следующей по графику дозы Эликвиса. Одновременный прием Эликвиса и АВК следует продолжать до достижения значения МНО ≥ 2,0.
Передозировка
Антидот при передозировке Эликвиса отсутствует. Передозировка Эликвисом может привести к повышенному риску кровотечения. В случае геморрагических осложнений лечение следует прекратить и обследовать источник кровотечения. Может быть целесообразным начать соответствующее лечение, например хирургический гемостаз или трансфузию свежезамороженной плазмы.
В ходе контролируемых клинических исследований апиксабана, который применялся у здоровых добровольцев в пероральных дозах до 50 мг в сутки в течение 3–7 дней (по 25 мг два раза в сутки в течение 7 дней или по 50 мг один раз в сутки в течение 3 дней), не было зарегистрировано клинически значимых нежелательных эффектов.
У здоровых добровольцев прием активированного угля через 2 и 6 часов после приема апиксабана в дозе 20 мг снижал среднее значение AUC апиксабана на 50 % и 27 % соответственно, и не влиял на значение Cmax. Средний период полувыведения апиксабана снижался с 13,4 часа при приеме только апиксабана до 5,3 часа и 4,9 часа, соответственно, при приеме активированного угля через 2 и 6 часов после апиксабана. Таким образом, прием активированного угля может быть полезным при случайной или преднамеренной передозировке апиксабана.
Если угрожающее жизни кровотечение не может быть остановлено перечисленными выше методами, можно рассмотреть введение концентрата протромбинового комплекса (КПК) или рекомбинантного фактора VIIa. У здоровых добровольцев обратимость фармакодинамических эффектов Эликвиса по результатам теста генерации тромбина наблюдалась в конце инфузии, и исходные значения достигались в течение 4 часов после начала 30-минутной инфузии КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови. Однако опыт клинического применения КПК, содержащего 4 фактора свертывания крови, с целью остановки кровотечения у пациентов, получающих Эликвис, отсутствует. Опыт применения рекомбинантного фактора VIIa у лиц, получающих апиксабан, в настоящее время отсутствует.
В случае массивных кровотечений следует рассмотреть вопрос о получении консультации у врача-гематолога при такой возможности.
У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) гемодиализ снижал значение AUC апиксабана после однократного перорального приема в дозе 5 мг на 14 %. Таким образом, маловероятно, что гемодиализ является эффективным методом терапии при передозировке апиксабана.
Форма выпуска и упаковка
По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из поливинилхлорида/ поливинилдихлорида.
По 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30°C.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
Бристол-Майерс Скуибб Мануфактуринг Кампани
Стэйт Роуд №3, Км 77.5
Хьюмакао, Пуэрто Рико 00791, США
